驻马店古时候叫汝宁、蔡州。汝宁府，古代行政区划名，府治在今河南省汝南县，区域主要包括今河南驻马店大部分及信阳部分地区。元至元30年，因断汝河上源之水经郾城入颍河，汝南水患大减，人民稍得安宁，改蔡州为汝宁府。

驻马店是华夏文明的重要发祥地之一，是中华民族的人文始祖盘古创世纪活动的核心区域，是轩辕黄帝夫人嫘祖的故乡，是战国时代的兵器制造中心和蔡氏、金氏、江氏家族的故里。驻马店最早出现在明代，作为古镇，始建于明朝天顺年间。明宪宗成化十年，崇简王朱见泽就封汝宁，在此建庄并设驿站。由于这里自古交通便利，八方辐辏，官宦过往，商贾云集，其驻马投宿的客栈马店很多，驻马店的称谓由此而来。