《火影忍者》中，自来也对战佩恩是在350集到353集。最初自来也以为眼前的佩恩，就是预言中的变革者，做出“选择”的时刻已经到了。为了打倒昔日亲手调教出来的徒弟，自来也抱着某种觉悟展开了攻击，他先运用通灵之术召唤出蛤蟆健来对抗同样也使用通灵之术的佩恩，而佩恩因为拥有传说中的轮回眼，自来也决定发动仙人模式。

成功打败了三个佩恩，结果由于大意以及不了解佩恩六道的相关情报，所以不幸被打败而牺牲。但临死前自己查出了佩恩六道及其本体的秘密。

自来也介绍

自来也是火之国木叶隐村的“三忍”之一，三代目火影猿飞日斩的弟子，四代目火影波风水门、长门、弥彦、小南、七代目火影漩涡鸣人的师父，被鸣人视为一生中最敬重的人。他指导鸣人修行，在鸣人成长的道路上起到重要作用。

鸣人为了不惜舍弃生命也要保护的东西，在自来也身边拼命修行，最终努力得到了回报，学会了螺旋丸和通灵术。鸣人能有现在的成绩，自来也功不可没，因为是自来也教会了鸣人何为忍者，以及应当走怎样的忍道，对鸣人而言，自来也亦师亦父。