该片根据漫威漫画改编，讲述了美国政要遭到无名变种人的刺杀，随着变种人与人类的矛盾越来越大，一对老冤家不得不联起手来对抗以国防部部长史崔克为首的人类军队的故事。

罗根为了找回自己过去的记忆离开了X教授的学校，隐姓埋名前往艾卡里湖工业中心，另一边，人类议会正忙于重建在变种人大战中受到重创的自由女神像，万磁王则继续在X教授精心打造的塑料监狱中服刑。

在回归正常的外表下，在这个世界的黑暗深处，新的阴谋正在悄悄临近。

包括富有正义感的X战警在内的变种人，在普通人眼中代表着社会新物种对旧人类的挑战与威胁，因此他们必须在充满歧视和敌意的环境里挣扎求存。