因为朱厚照驾崩之时，没有留下子嗣，在其弥留之际，首辅杨廷和援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则，在武宗逝世前五天以皇帝的名义颁布敕令，令朱厚熜缩短为其父服丧时间，并承袭兴王爵位。武宗驾崩后的当天，杨廷和让司礼监请太后懿旨，正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。

朱厚熜即位之初，通过大礼议逐步掌握皇权。在位早期，他英明苛察，严以驭官、宽以治民、整顿朝纲、减轻赋役，史称“嘉靖新政”。后期崇信道教、宠信严嵩等人，导致朝政腐败。还差点死在宫女之手，史称“壬寅宫变”。此后长期不理朝政，迷信方士、浪费民力，最终激起民变。