因为朱厚照驾崩之时,没有留下子嗣,在其弥留之际,首辅杨廷和援引《皇明祖训》中“兄终弟及”的原则,在武宗逝世前五天以皇帝的名义颁布敕令,令朱厚熜缩短为其父服丧时间,并承袭兴王爵位。武宗驾崩后的当天,杨廷和让司礼监请太后懿旨,正式宣布朱厚熜为皇帝继承人。
朱厚熜即位之初,通过大礼议逐步掌握皇权。在位早期,他英明苛察,严以驭官、宽以治民、整顿朝纲、减轻赋役,史称“嘉靖新政”。后期崇信道教、宠信严嵩等人,导致朝政腐败。还差点死在宫女之手,史称“壬寅宫变”。此后长期不理朝政,迷信方士、浪费民力,最终激起民变。
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