马皇后在治疗上记载是因病去世，具体什么病症没有说明，而且按照倒是的医疗认知，很多病症在古代也无法确认。马皇后在洪武十五年农历八月丙戌日（1382年9月17日）去世，享年五十一岁。朱元璋非常伤心，于是从此不再立皇后。

马皇后可以说是历史上后宫的典范。马皇后勤俭持家、以身作则，平常穿的衣服，洗了又洗，早已破旧不堪，也不愿换新的。虽贵为皇后，每天仍亲自操办朱元璋的膳食，连皇子皇孙的饭食穿戴，她也亲自过问，无微不至。宫人或被幸得孕，马皇后倍加体恤，嫔妃或忤上意，马皇后则设法从中调停。